1941年4月12日 (农历三月十六)，日军扫荡使冀鲁豫根据地损失严重。1941年4月12日，日军第三十五师团、独立混成第一旅团及伪军各一部共万余人，在百余辆汽车和坦克的配合下，对冀鲁豫边区濮阳以北、内黄以南的沙区根据地发动大“扫荡”，在从内黄到清丰、濮阳一带，实施合围，企图消灭八路军第二纵队和冀鲁豫军区机关，摧毁抗日根据地。

15日，八路军第二纵队第四团第二营被日军包围。第二营突围后，转至井店东北永建时，又遭日军第二次合击，除五连突围外，六、七连全部牺牲。第二纵队主力在杨得志率领下，向东南突围，转至濮阳西北后河一带。卫河大队等地方武装略有损失，但都突出重围。日军合围失败后，于16、17两日，又对沙区反复合击，搜索10余次。日军未发现八路军主力，乃大肆逞凶施暴，将以南张堡、薛村为中心的141个村庄烧毁，杀害群众3400余人，砍伐群众赖以维生的枣树万余株，烧毁民房1.2万余间。18、19日，日军由沙区中心向沙区南北边沿地区合击，但八路军和领导机关已提前转移，日军再次扑空。20日，日军撤走，结束“扫荡”。

在这次反“扫荡”斗争中，八路军共毙伤日伪军700余人，但根据地也遭到了严重损失。